Nouvelles thérapies neurostéroïdes pour le post

Neuropsychopharmacologie (2023)Citer cet article

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Cet article passe en revue les nouveaux traitements neurostéroïdes pour la dépression post-partum, en mettant l'accent sur leur développement, les données des essais cliniques, les pratiques actuelles et les orientations futures dans ce domaine passionnant. Nous discutons de l'impact clinique de la brexanolone et de plusieurs autres neurostéroïdes, notamment en ce qui concerne le traitement de la dépression post-partum (PPD) et des troubles dépressifs majeurs en dehors de la période périnatale. Il y a eu un intérêt croissant pour la signalisation et la modulation du GABA en ce qui concerne le développement de circuits altérés et d’états dépressifs. Ce fondement scientifique a servi de justification au développement initial de la brexanolone. Nous passons en revue les essais cliniques soutenant son approbation par la Food and Drug Administration (FDA) en tant que premier antidépresseur à action rapide spécifique de la PPD, ainsi que le développement ultérieur d'un programme clinique de brexanolone dans un centre médical universitaire, en mettant également en évidence les nouvelles recherches et données de ce site. ainsi que les défis liés à l'administration de ce médicament IV. En plus de l'hypothèse de la signalisation GABA, nous discutons des nouvelles preuves démontrant que la brexanolone inhibe la signalisation inflammatoire après la perfusion, suggérant que la signalisation inflammatoire pourrait contribuer à l'étiologie de la PPD. Enfin, nous décrivons les orientations nouvelles et futures de la thérapie neurostéroïde, y compris le développement d'un agent oral, la zuranolone, et les formulations IV et orales de la ganaxolone. En fin de compte, nous espérons que ces nouveaux traitements neurostéroïdes permettront de traiter rapidement ces troubles affaiblissants et d’améliorer notre compréhension des mécanismes sous-jacents des troubles dépressifs.

La dépression post-partum (DPP) est l'une des complications les plus courantes de la période périnatale et entraîne une morbidité maternelle importante et des conséquences néfastes pour la mère, le nourrisson et la famille [1]. Le suicide maternel est l'une des principales causes de mortalité maternelle. La période périnatale est une période de fluctuations importantes des hormones reproductives (stéroïdes), des œstrogènes et de la progestérone. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les taux d'œstrogène et de progestérone augmentent nettement (de 10 à 50 fois par rapport aux taux normaux en dehors de la grossesse) et s'accompagnent d'une activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et, par conséquent, d'une augmentation des niveaux de cortisol. Au moment de l'accouchement et après la délivrance du placenta, les niveaux d'œstrogène et de progestérone diminuent rapidement et l'axe HPA doit rapidement compenser en réponse à ces fluctuations hormonales dramatiques [2, 3].

Les stéroïdes reproductifs jouent également un rôle puissant dans la régulation de la fonction neuronale et il a été démontré qu'ils ont un impact significatif sur la physiopathologie de la dépression, en particulier chez les femmes [4]. Plus précisément, les stéroïdes reproducteurs régulent les enzymes synthétiques et métaboliques des neurotransmetteurs, notamment la dopamine, la noradrénaline, la sérotonine, le glutamate et l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). De plus, les stéroïdes reproducteurs jouent un rôle de premier plan dans la régulation du stress et de l’axe HPA à plusieurs niveaux, notamment le gène de l’hormone de libération de la corticotropine hypothalamique (CRH) et les multiples interactions entre les récepteurs des œstrogènes et des glucocorticoïdes [5, 6].

Le traitement pharmacologique de référence pour la PPD s'est concentré sur l'utilisation d'antidépresseurs indiqués pour le trouble dépressif majeur en dehors de la période périnatale, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) étant les plus courants. Cependant, les ISRS ou autres antidépresseurs n’offrent pas de réponse thérapeutique rapide et ne sont pas non plus spécifiques de la PPD. De plus, de nombreuses femmes ne répondent pas adéquatement au traitement et n’obtiennent pas de rémission des symptômes [7]. Par conséquent, il existe un grand besoin non satisfait de nouvelles thérapies pour la PPD qui soient à la fois spécifiques et abordent la physiopathologie sous-jacente. En outre, il existe un besoin urgent de développer des thérapies antidépressives à action rapide et capables de soulager le plus rapidement possible les souffrances associées à un épisode dépressif. Ceci est particulièrement important pendant la période post-partum, qui constitue une période particulièrement vulnérable pour la mère, le bébé et la famille. Pendant la période post-partum aiguë, la mère (et la famille) ont d'importantes responsabilités en matière de soins à l'égard d'un nouveau bébé, et il s'agit d'une période cruciale pour l'attachement mère-enfant. Chez les mères souffrant de dépression post-partum, la parentalité peut être perturbée, ce qui peut se manifester par une diminution de la réactivité maternelle, un désengagement, un retrait ou une intrusion envers le nourrisson [8, 9]. Par conséquent, il existe un besoin urgent d’un traitement à action rapide pour réduire le fardeau des symptômes associés à la dépression post-partum.